月が突然大きく破壊され、その原因はタコのような姿をした生物だった。その生物は「殺せんせー」と呼ばれ、中学校3年E組の担任教師になったのである。殺せんせーはマッハ20で動けるほどの力を持ち、政府は「1年以内に殺せんせーを倒さなければ地球が危ない」と判断した。
そこで、生徒たちはふつうの学校生活を送りながら、殺せんせーを暗殺する方法を考えていく。しかし、殺せんせーはとても教え方がうまく、生徒一人ひとりのことをよく見てくれる先生である。そのため、生徒たちは「倒すべき相手」と「尊敬できる先生」という二つの気持ちの間でゆれながら成長していくのである。